病例点评：中国医学科学院肿瘤医院 肝胆外科 张业繁 教授 目前瑞派替尼已在全球多个国家和地区获批晚期胃肠间质瘤四线治疗适应症，成为四线治疗的标准选择。本文介绍两个多线治疗进展的胃肠间质瘤临床病例，经过多线治疗后，选择瑞派替尼治疗，均取得良好的疗效，且安全性和耐受性好，为患者带来了较大获益。在四线及以上瑞派替尼治疗进展后，目前没有标准疗法，这两个病例后续的治疗进行了瑞派替尼加量以及瑞派替尼联合其他TKI治疗的探索，也为晚期胃肠间质瘤标准方案进展后的治疗选择提供了一定的借鉴。 病例1简介:一例多线治疗的（腹膜后）间质瘤病例 基本情况 患者王**，女，57岁 2008-9 腹膜后占位，手术切除，术后病理：（腹膜后）间质瘤，长径30cm，术后未服药。 治疗经过 1、一线伊马替尼治疗 2009-10 复查提示肝转移、脾转移，淋巴结肿大，再次手术切除肝脾转移（R2手术），术后口服伊马替尼400mg/天，治疗有效，至2014-10，评效完全缓解（CR），停药一年。 2015-10 复查CT及MR，肝右叶、左侧肾上腺及腹腔内多发结节（MR显示腹腔左侧类圆形信号影直径约38mm，肝右叶结节样信号影直径约18mm，左侧肾上腺区32*22*14mm），考虑为转移灶可能性大，多发肝囊肿，于我院病理会诊，诊断胃间质瘤术后肝转移，补充基因检测（一代测序），提示KIT基因11外显子突变（p.W557_K558del） ，再次服用伊马替尼后治疗有效。 2016-3 复查CT提示病灶较前无明显变化（左上腹部26*13mm，肝右后叶 14*13mm，右侧附件 26*21mm）。 2017-6 复查CT提示肝内病灶多为囊性。 2018-10 肝多发占位，胆囊结石，脾区囊实性包块，考虑疾病进展，增加伊马替尼剂量至600mg/天。 2、二线舒尼替尼治疗 2019-2 腹腔病灶及肝被膜下病灶进展（左上腹肿块 58*47mm，右侧膈下肝外缘结节灶 24*17mm），后口服舒尼替尼37.5mg/天，由于副反应，患者舒尼替尼用药2周停5-7天。 3、三线瑞戈非尼治疗 2020-10 复查CT示腹腔肿物较前缩小，肝转移灶较前增大，考虑到副作用情况，建议患者从低剂量开始服用瑞戈非尼，80mg/天。 2021-1 复查CT左侧腹腔肿物及肝转移灶均较前增大（左上腹肿块 102*55mm，右侧膈下肝外缘结节灶 44*38mm），提示疾病进展（PD）。 4、四线瑞派替尼治疗 2021-3-13 开始接受瑞派替尼治疗。 2021-4-28 瑞派替尼用药46天后，复查CT显示，左侧腹腔肿物明显缩小，且内部密度明显降低，表现为囊性变；右侧肝脏和膈肌之间的病灶，直径有缩小，也呈现明显的囊性变，整体评效为PR。肝周的积液完全消失，患者症状明显改善。患者耐受性好，无严重不良反应。 2021-3-9 CT 瑞派替尼基线 图1. 病例1——瑞派替尼基线（用药前）和用药46天CT对比图 表1 病例1——瑞派替尼基线和用药46天的主要靶病灶对比图 5、后续治疗 2021-09 当地复查CT提示病灶略增大，再次行基因检测提示KIT 11、13、17外显子突变。患者四线后续的治疗无标准方案，基于瑞派替尼对KIT基因广谱的抑制作用以及瑞派替尼加量的临床研究数据，充分考虑患者使用瑞派替尼后的临床疗效和耐受性，经过充分沟通，结合患者意愿，患者后续选择瑞派替尼加量治疗（150mg bid），加量治疗后不良反应可耐受。 图2. 病例1——瑞派替尼用药6个月CT及对比旧片 2021-12 当地复查CT提示病灶略增大，后续治疗困难重重，基于TKI联合治疗的有限的报道，结合患者既往药物治疗的疗效和耐受性，经MDT讨论，患者采用了瑞派替尼100mg qd+伊马替尼 200mg qd治疗。 图3. 病例1——瑞派替尼加量用药3个月CT及对比旧片 2022-02 当地复查CT提示病灶稳定，内部可见坏死，继续瑞派替尼100mg qd+伊马替尼 200mg qd治疗，目前持续治疗随访中。 图4. 病例1——瑞派替尼联合TKI治疗2个月CT及对比旧片 图5. 一例多线治疗的（腹膜后）间质瘤病例治疗情况汇总 病例2简介：一例多线治疗的十二指肠间质瘤伴多发转移病例 基本情况及一线伊马替尼治疗 患者刘**，女，73岁。 2016-06 当地超声检查发现肝占位，我院就诊，肝穿刺提示间质瘤，PET-CT提示十二指肠间质瘤，肝、肺及淋巴结转移。开始伊马替尼400mg qd治疗，后因副作用（皮肤瘙痒、骨髓抑制剂、消化道毒性）减量至300mg qd，至2018-09，评效疾病稳定（SD）。 后线治疗经过 1、二线舒尼替尼治疗 2018-09 我院CT复查提示疾病进展（PD）。改为舒尼替尼 37.5mg，用2周停一周方案治疗。 2019-06 基因检测提示KIT 11外显子突变（pW557_K558del）和13外显子突变（pV654A）。 2020-01 我院CT提示肝多发转移瘤大部分较前增大，肝胃之间肿物较前增大，评效疾病进展（PD）。舒尼替尼加量至50mg，用4周停2周。 2020-02 基因检测提示 KIT 11、13外显子突变，TP53/ target=_blank class=infotextkey>P53突变。 2、三线瑞戈非尼治疗 2020-07 我院CT提示肝转移瘤较前进展，评效疾病进展（PD）。停用舒尼替尼，改用瑞戈非尼 120mg qd，用3周停1周治疗。 2020-09 我院CT复查提示肿瘤进一步较前增大，评效疾病进展（PD）。 2020-7 瑞戈非尼基线 2020-09 瑞戈非尼 用药2个月 PD 图6. 病例2-瑞戈非尼基线和用药2个月CT 3、四线伊马替尼再挑战 2020-10 停用瑞戈非尼，行伊马替尼治疗。 2020-11 我院CT提示门腔间隙肿物较前明显缩小，肝多发转移瘤部分较前增大，部分较前缩小，不同病灶呈异质性表现。继续伊马替尼治疗。 2021-03 我院CT提示贲门周围新出现肿物，考虑转移。肝多发转移瘤部分较前增大，部分较前缩小，评效疾病进展（PD），与患者沟通建议瑞派替尼治疗，办理购药手续期间继续伊马替尼治疗。 2020-11 再次使用伊马替尼 1个月 2021-03 再次使用伊马替尼 5个月 图7. 病例2-伊马替尼再挑战用药1个月和用药5个月CT 4、五线瑞派替尼治疗 2021-05 患者开始服用瑞派替尼 150mg qd治疗。 2021-06 瑞派替尼使用前，患者肿瘤负荷较大，且贲门周围压迫症状明显，服用瑞派替尼一个月后， CT提示贲门周围肿物较前缩小，肝转移瘤部分增大，部分减小，平均肝脏转移瘤肿瘤负荷较前减轻，评效疾病稳定（SD）。患者症状减轻，无严重不良反应。 2021-11 基因检测：KIT 11外显子突变（pW557_K558del）和13外显子突变（pV654A）。 2021-05 瑞派替尼 基线 2021-06 瑞派替尼用药1个月 图8. 病例2-瑞派替尼基线和用药1个月CT 5、后续治疗 2021-12 CT提示贲门周围肿物较前形态改变；肝多发转移瘤大部分较前增大。考虑到患者高龄，尝试瑞派替尼加量至200mg qd治疗。 2022-02 CT提示贲门周围肿物较前饱满，肝多发转移瘤较前增大。经MDT讨论，结合之前的基因检测结果，开始瑞派替尼150mg+舒尼替尼25mg qd治疗。至今症状较前略改善，血液指标稳定。 2021-12 瑞派替尼 用药7个月 2022-02 瑞派替尼 用药9个月 图9. 病例2-瑞派替尼用药7个月和9个月CT 对比患者2021年一直到最近的治疗，在患者尝试伊马替尼再挑战之后，出现了肿瘤的进一步增大，进行瑞派替尼的治疗后，肝右后叶的病灶，较前有明显退缩，贲门周围的病灶也有非常明确的退缩。在瑞派替尼治疗7个月后，肝左外叶的肿瘤和肝尾叶肿瘤出现了增大。在瑞派替尼加量至200mg QD治疗后，肿瘤有异质性表现，整体表现为增大，但右后叶表现为退缩。今年2月，瑞派替尼联合舒尼替尼治疗后，从患者在当地的CT结合患者随访，肝左外叶病灶有缩小，初步评定疾病稳定（SD），患者目前耐受性较好，整体症状较前有所缓解。 图10. 病例2-近期影像资料汇总 图11. 一例多线治疗的十二指肠间质瘤伴多发转移病例治疗情况汇总 专家点评 张业繁教授： 伊马替尼极大的改善了GIST患者的生存，但耐药问题无法避免。对伊马替尼耐药机制的研究表明，晚期GIST在一线伊马替尼治疗进展后即存在多个继发耐药突变，肿瘤在空间和时间上存在高度异质性，对后续治疗有很大挑战[1, 2]。基因分型数据显示，舒尼替尼和瑞戈非尼仅对部分突变位点有效[3]，III期临床数据也显示，舒尼替尼在GIST二线的中位PFS为5.6个月，ORR 6.8%[4]，瑞戈非尼在GIST三线的中位PFS 4.8月，ORR 4.5%[5]，两个药物虽然有PFS的获益，但OS对比安慰剂，均没有显著差异。达沙替尼[6]、尼洛替尼[7]等多种TKI尝试挑战后线治疗，以及伊马替尼再挑战[8]，临床获益均有限。本次分享的两例患者三线瑞戈非尼均治疗两个月就疾病进展，这也是目前GIST后线治疗的一个缩影。 瑞派替尼是一种靶向KIT和PDGFRA开关控制抑制剂，可广泛的抑制KIT/PDGFRA各种原发和继发突变类型[9]。全球III期INVICTUS研究表明，在接受过包括伊马替尼在内的三种TKI治疗的晚期GIST患者中，瑞派替尼中位PFS达6.3个月、ORR为11.8%、中位OS达18.2月，对比安慰剂不仅有PFS的获益，而且有OS的获益，且具有良好的安全性和耐受性，显著改善≥4线晚期GIST患者的生活质量[10]。四线中国桥接研究也表明，瑞派替尼疗效与安全性数据与全球性的研究结果非常一致，且桥接研究中瑞派替尼的数据和疗效似乎更好，中位PFS达7.2月、ORR达18.4%，中位OS尚未达到[11]。目前瑞派替尼已在全球多个国家和地区获批晚期GIST四线治疗适应症，成为四线治疗的标准选择。本次分享的两个病例，四线及以上治疗使用瑞派替尼后，均取得不错的疗效，且安全性和耐受性好，为患者带来了较大获益。 目前，四线及以上瑞派替尼治疗后，尚无标准疗法，因此后续治疗也是困扰临床的问题。III期INVICTUS的数据显示，瑞派替尼150mg QD进展后加量到150mgBID治疗可再次延缓疾病进展，也可以带来一定的OS的获益，且仍具有良好的安全性和耐受性[12]，2022版NCCN指南，也将瑞派替尼150mg BID纳入经批准的治疗进展后的其他选择。本次分享的两例病例，一例瑞派替尼进展后加量到150mg BID，疾病获得了一定程度的延缓，一例结合患者高龄等原因，增加到每天200mg的剂量，病灶呈现异质性表现，两例患者耐受性均可，也给标准方案进展后的治疗选择提供了一定的借鉴。 对于不可切除或转移的晚期GIST患者，不同作用靶点药物的联合治疗是新的临床研究探索方向。TKI联合KIT/PDGFRA下游通路抑制剂治疗晚期GIST患者可能增加临床疗效，如伊马替尼联合MEK162（比美替尼）[13]、瑞派替尼联合MEK抑制剂（曲美替尼）[14]。另外，由于不同TKI对于GIST继发突变的敏感性不同及作用机制的差异，TKI联合治疗目前也有些相关的探索。已报道，PLX9486与舒尼替尼在二三线GIST患者的联合治疗的疗效不错，中位PFS达 12.1个月，但也报道了88.9%的3级及以上TEAE发生率[15]。另一方面，有报道对于经过多线治疗的患者，使用舒尼替尼与瑞戈非尼交替治疗，中位PFS仅有1.9个月[16]。这些也提示TKI联合治疗需选择合适的药物及考虑药物的安全性和患者的耐受性，目前还有待进一步研究和探索。本次分享的两例患者后续均采用了瑞派替尼联合其他TKI治疗，目前来看有一定的疗效，且安全性、耐受性较好，后续还有待更多的研究和数据支持。 新药的获批给晚期胃肠间质瘤临床治疗带来了更多的武器，标准方案进展后的治疗探索也给我们带来了思考和启示，有助于临床更好的延长晚期胃肠间质瘤患者生存、改善患者生活质量。 参考文献： 1.Liegl B, Kepten I, Le C, Zhu M, Demetri GD, Heinrich MC, Fletcher CD, Corless CL, Fletcher JA: Heterogeneity of kinase inhibitor resistance mechanisms in GIST. 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Demetri GD, Reichardt P, Kang YK, Blay JY, Rutkowski P, Gelderblom H, Hohenberger P, Leahy M, von Mehren M, Joensuu H et al: Efficacy and safety of regorafenib for advanced gastrointestinal stromal tumours after failure of imatinib and sunitinib (GRID): an international, multicentre, randomised, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet 2013, 381(9863):295-302. 6. Trent JC, Wathen K, von Mehren M, Samuels BL, Staddon AP, Choy E, Butrynski JE, Chugh R, Chow WA, Rushing DA et al: A phase II study of dasatinib for patients with imatinib-resistant gastrointestinal stromal tumor (GIST). Journal of Clinical Oncology 2011, 29(15_suppl):10006-10006. 7. Sawaki A, Nishida T, Doi T, Yamada Y, Komatsu Y, Kanda T, Kakeji Y, Onozawa Y, Yamasaki M, Ohtsu A: Phase 2 study of nilotinib as third-line therapy for patients with gastrointestinal stromal tumor. Cancer 2011, 117(20):4633-4641. 8. 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